诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
广州现“不收特斯拉”标语 车商：收一辆平均亏三四万******
原标题：广州一家二手车市场竖起“不收特斯拉”标语 车商：收一辆平均亏三四万
新年伊始，特斯拉“跳水式”降价导致多地车主开始维权，只不过这一波大尺度地降价，受伤的不仅有车主，还有二手车商。近日，在广州番禺公园附近的小锤二手车市场门口竖立的“不收特斯拉”大幅标语，引发舆论普遍关注。1月13日，小锤二手车市场负责人温先生回应上游新闻记者称：“特斯拉性价比并不足以支撑它的价格，我个人认为还有一个很长的下行空间。收特斯拉的同行基本上一辆车平均要亏3万到4万。”
二手车商挂海报拒收特斯拉
1月13日，小锤二手车市场的负责人温先生告诉上游新闻记者：“我主做电车二手车，但去年四五月份就没收特斯拉了，这个标语也是从那个时候竖起来的。”至于原因，温先生称：“二手车商收特斯拉，个人觉得商业风险系数是非常高的，因为特斯拉性价比不足以支撑起来它这个价格。”
电池是电车的心脏，也是买卖二手车关注的点。温先生以特斯拉车载4680电池举例。4680电池即直径46mm、高80mm的圆柱形电池。据记者了解，在2020年9月，特斯拉发布了4680电池并宣称，能量密度提升了5倍，续航里程提升了16%，输出功率提升了6倍，并且成本降低了14%。
长期从事电车二手车生意的温先生认为，这些都是噱头。他表示：“特斯拉很多的技术，比如现在的4680电池在实际使用中，我们发现并没有达到厂商所描述的电池密度方面的高性能。另外，特斯拉本身车的大小、电池续航里程以及车子用料，跟10多万的A级车是差不多的，所以二手车商收特斯拉，个人觉得不值得。在特斯拉新车又降价后，性能方面还是不足以支撑这个价格，所以个人认为特斯拉价格还有一个很长的下行空间。”
Model Y摆3个多月亏四五万
对于如今特斯拉二手车的行情，温先生坦言：“如果有特斯拉的用户找我收，我依然是拒绝的，包括收二手特斯拉车的同行，基本上一台车要亏3万到4万元。在广州最大的宝利捷二手车交易城里，一家比较大的主做特斯拉的二手车商，已经做不下去了，(店铺)牌子已经换了，不少做特斯拉的车商都亏得比较多。”温先生强调，“二手车跟别的商品不一样，它属于流通性强的低毛利低风险商品。现在的广州二手车市场，收一辆特斯拉平均亏3万到4万。对于车商来说亏三四万是很夸张的，因为一台二手车的毛利一般在1万块钱左右，如果一台二手车亏3万到4万，是其他车的两三倍了。 ”
以特斯拉顶配Model Y为例，1月13日下午，上游新闻记者联系上在重庆南岸区从事二手车销售的万经理，他连声表示：“不好做不好做！收车时，特斯拉顶配Model Y新车价还在41.79万元，二手车1年多车龄，能挂到39万元左右。去年10月底官宣降价至39.79万元，二手车价也只能在35万-36万元左右。3个月不到，新车价又跌到35.99万元，其二手价格只能挂到30-32万左右。像这种中型SUV顶配版，流转速度本来就慢，加上不断地价格波动，潜在二手车消费者都不敢买了。这一台顶配车收来3个多月，摆在这里停起，硬亏四五万了。”
保值率继续下滑波及国产电车
一款车的保值率，主要取决于其保有量，以及新车价格的稳定性。对于特斯拉而言，新年伊始的大幅降价打破了新车价格稳定性，造成二手车市场出现震动。
近日，中国汽车流通协会发布了《2022年12月中国汽车保值率研究报告》数据显示，Model Y和Model 3保值率(一年车龄，下同)分别为81.0%、77.9%，分列第9和14名，而在2022年上半年，Model Y还以88.76%、Model 3以83.03%的成绩，各自在中型SUV和中型车中排列第1位。
广州二手车商温先生表示：“在经历2022年10月份的大幅官降后，特斯拉新车指导价回落，导致二手车行情受到较大影响，其贬值速度之快、市场波动之大，成为二手车商眼中的‘烫手山芋’。如果再考虑到2023年1月初特斯拉再度官降的因素，今年1月份Model Y和Model 3的保值率大概率将不容乐观。”
在温先生看来，作为新能源电车的龙头企业，特斯拉大幅降价有其明显的市场意图。他认为：“特斯拉利用其超级工厂的规模，此番降价把整车毛利的天花板再次往下压，导致整车生产销售链条上的相关企业都很难赚钱。对国产二手电车来说，客户对国产电车预期也要降一两万元，这样一来，我们二手车生意也难做了不少。”
上游新闻记者 冯盛雍
